Chef-lieu de canton, Guillestre se situe dans le département des Hautes-Alpes, en région Provence-Alpes-Côte d'Azur, à une altitude moyenne de 1 000 m.
Située à la porte du Queyras, elle est le point d'accès unique de cette vallée, notamment pendant les mois d'hiver.
Guillestre est un carrefour et un point de départ pour le col d'Izoard, le col de Vars et le col Agnel. Elle est aussi un point de passage entre Embrun et Briançon.