Le village était habité dès l'époque gallo-romaine au vu des éléments retrouvés comme une urne cinéraire. Lors des invasions sarrasines, les habitants auraient érigé une enceinte fortifiée. Au Moyen-Âge, le village est sous la dépendance de l'abbaye de Bonnefont dont une partie se trouve sur le territoire de Sepx. A partir de 1490, le village dépend du gouvernement de Guyenne et de la généralité d'Auch. Au XVIIe s., les crises démographiques touchent Sepx. Au XIXe s., la commune connait son maximum de population avec 627 habitants et fournit beaucoup de colporteurs. Le nom du village viendrait du latin "septus" ou "sepes" signifiant enceinte.
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