Eine der ersten Erwähnungen von Santes stammt aus dem Jahr 1185, als der Bischof von Tournai die Kirche Saint-Pierre der Stiftskirche Saint-Pierre in Lille schenkte.
Im Mittelalter prägten die Herren der Familie Lannoy, Herren des Dorfes, die Geschichte der Stadt. Ihr Wappen wurde das der Gemeinde.
Rund um die Kirche entwickelte sich im Laufe der Zeit eine landwirtschaftliche Tätigkeit. Im 19. Jahrhundert erfuhr das Dorf bedeutende Veränderungen, insbesondere mit der Ankunft der Eisenbahn und der Errichtung zweier Industrien (der Zuckerraffinerie und der Wallaert-Wäsche), die der Stadt ein reiches architektonisches Erbe hinterlassen hat, das vor allem in den Marais-Sektor.
Während des Ersten Weltkriegs wurde das Dorf vier Jahre lang besetzt. Viele Blockhäuser wurden von den Deutschen gebaut. Viele Überreste sind heute noch sichtbar, insbesondere Chemin du Voitou. Die Schließung der Industrie am Ende des 20. Jahrhunderts, die Entwicklung des Hafens von Santes ab 1971 und die Entwicklung des Parc de la Deûle markieren einen neuen Wandel für die Stadt.
Im Jahr 2017 zählte INSEE 5.724 Einwohner auf einer Fläche von 757 Hektar, aufgeteilt in Wohnen (25%), Wirtschaftstätigkeit (15%) und Landwirtschaft und Natur (60%). Santes befindet sich im Zentrum des Parc de la Deûle, einer riesigen natürlichen Grünfläche in der Stadt. Seine Nähe zu Lille und seine "Stadt auf dem Land" machen es zu einer sehr beliebten Stadt.
